嗅覺是人體最早形成的感官之一，其重要性或許因為它在我們的生活中過于平常而被忽視。嗅覺不是僅僅在享用美食、感受環(huán)境危險時起作用，它與記憶、情感也有著密切關(guān)系。那么，我們?yōu)槭裁茨苈劦綒馕叮窟@是一個很基礎(chǔ)，但又極為復(fù)雜的問題。對嗅覺受體的探索，是尋找答案的關(guān)鍵。
撰文 | 陳慶超（劍橋大學(xué)MRC分子生物學(xué)實驗室博士后）
在多樣化的物質(zhì)世界中，有一種世界，我們看不見摸不著，卻能真真切切地感受到。它或是來自雨后泥土和青草的芬芳，或是來自餐桌上美食飄香的誘惑，它甚至存在于記憶中，連起情感的細(xì)流，這便是“氣味的世界”。
(資料圖片)
氣味有數(shù)以百萬計不同種類，每種氣味都由數(shù)百個化學(xué)分子組成，其性質(zhì)各不相同。我們?yōu)槭裁茨芨惺懿⒈鎰e如此復(fù)雜多樣的氣味？長期以來，這是生物學(xué)上較少探索但極為重要的科學(xué)問題之一。
圖1. 常見的蔬果（草莓、番茄和藍(lán)莓）散發(fā)的氣味中所包含的氣味分子。每個圓圈和正方形均代表一種氣味分子。| 圖源：salk.edu
事實上，“感受”和“辨別”是兩個不同的生物學(xué)問題：一是我們的嗅覺系統(tǒng)如何感知復(fù)雜多樣的氣味分子；二是我們的神經(jīng)系統(tǒng)如何解碼氣味信號以形成不同的嗅覺感知。本文主要關(guān)注于第一個問題，跟大家分享幾十年來嗅覺受體結(jié)構(gòu)研究的探索歷程。
探尋嗅覺受體
嗅覺是人體最早形成的感官之一，這是一種非常復(fù)雜的感官反應(yīng)。通過數(shù)以百萬計的嗅覺神經(jīng)，我們能夠感知和區(qū)分各種具有不同結(jié)構(gòu)特性的小分子化合物，即氣味分子，即使?jié)舛确浅５?（微摩爾甚至納摩爾濃度范圍）。[2]
人體鼻腔黏膜中覆蓋著被稱為嗅覺上皮的組織，其中生長著大量嗅覺感覺神經(jīng)元并相互連接。嗅覺感覺神經(jīng)細(xì)胞通過纖毛延伸到鼻腔內(nèi)的粘液層。我們聞到某種氣味的過程如下（圖1）：氣味分子進(jìn)入鼻腔黏膜，被嗅覺感覺神經(jīng)元的初級纖毛感知從而激活嗅覺神經(jīng)細(xì)胞，并產(chǎn)生化學(xué)信號；這些化學(xué)信號觸發(fā)神經(jīng)細(xì)胞產(chǎn)生電信號，然后通過嗅覺神經(jīng)傳遞至位嗅球，再傳遞至嗅皮層（大腦負(fù)責(zé)嗅覺處理的皮層區(qū)域）。在嗅皮層中，大腦對傳入的嗅覺信息進(jìn)行分析和識別。最終，嗅覺神經(jīng)信號的處理形成了描述各種氣味的語義表征，例如咖啡味、玫瑰味、芒果味，等等。
圖2. 人體嗅覺系統(tǒng)的示意圖。從氣味感受、信號傳遞到最終信息處理。| 圖源：nobelprize.org
長期以來，嗅覺研究領(lǐng)域的一個關(guān)鍵問題是，細(xì)胞如何感受復(fù)雜多樣的氣味分子。一種合理的假設(shè)是，嗅覺感覺神經(jīng)細(xì)胞上存在一種特殊的蛋白質(zhì)，被稱為“嗅覺（氣味）受體”（Ordorant Receptor，OR），用于探測氣味分子。一直以來，科學(xué)家都在力求找到這些特殊的嗅覺受體蛋白。
20 世紀(jì) 80 年代中期，不同研究組進(jìn)行的一系列生理生化實驗表明，氣味激活嗅覺感覺神經(jīng)元是由 G 蛋白依賴性通路介導(dǎo)的。
G蛋白是細(xì)胞內(nèi)非常重要的一類信號轉(zhuǎn)導(dǎo)分子，它通過與G 蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）協(xié)同工作，將激素、神經(jīng)遞質(zhì)等各種信號因子產(chǎn)生的信號傳遞至細(xì)胞內(nèi)，并進(jìn)一步調(diào)節(jié)酶、離子通道、轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白以及其他各種蛋白的功能。在嗅覺神經(jīng)元內(nèi)，G蛋白介導(dǎo)腺苷酸環(huán)化酶的激活，細(xì)胞內(nèi)環(huán)磷酸腺苷（cAMP）濃度的增加，cAMP門控離子通道的激活和神經(jīng)元去極化[4]。
同一時期，一些嗅覺特異基因相繼被克隆，其中就包括編碼 G蛋白和 cAMP 門控離子通道的基因，進(jìn)一步證實了 G蛋白信號通路在氣味信號轉(zhuǎn)導(dǎo)中的重要作用，這些研究強(qiáng)烈暗示嗅覺受體很可能是G 蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）。
1991年，Linda Buck 和 Richard Axel 在Science雜志上發(fā)表了一項開創(chuàng)性的研究工作——首次從大鼠中克隆并鑒別了嗅覺受體GPCR基因家族[6]。通過進(jìn)一步的分析，他們還證明這些受體只在大鼠嗅覺上皮細(xì)胞中表達(dá)，而不在其他八個組織（包括大腦、視網(wǎng)膜和肝臟等）中表達(dá)。此外，為了估計嗅覺基因家族的大小，它們還進(jìn)一步使用DNA的混合物作為探針，篩選大鼠基因組文庫。當(dāng)時的篩選結(jié)果顯示，大鼠單倍體基因組包含至少 500-1000 個嗅覺受體基因。
Buck 和Axel隨后獨立地展開工作，進(jìn)一步在人類嗅覺組織中發(fā)現(xiàn)了嗅覺受體GPCR基因的存在，并確認(rèn)它們在人類嗅覺系統(tǒng)中的重要作用。
這些開拓性的工作，為我們理解和研究神秘的嗅覺感知奠定了重要基礎(chǔ)，由此兩人獲得了2004年度諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎。
圖3. 2004 年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎共同授予Richard Axel（左）和Linda B. Buck（右），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)氣味受體和嗅覺系統(tǒng)結(jié)構(gòu)”。| 圖源：nobelprize.org
2004年以后，人類基因組計劃的完成使得鑒定和分類人類嗅覺受體基因成為可能，進(jìn)一步推動了嗅覺受體研究的發(fā)展。
現(xiàn)在，我們知道嗅覺受體主要是具有七次跨膜結(jié)構(gòu)的G 蛋白耦聯(lián)受體（GPCR）。GPCR在人體里面有超過800個家族成員，是真核生物中最大的細(xì)胞表面受體家族，它們參與了人體幾乎所有生命活動的調(diào)控。正因如此，GPCR成為了科學(xué)研究的“明星分子”和藥物研發(fā)的重要靶標(biāo)。在美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）批準(zhǔn)的所有藥物中，約三分之一通過靶向調(diào)控不同GPCR的活性來發(fā)揮作用[7]。而在人體所有的GPCR中，約有400個成員被歸類為嗅覺受體，占據(jù)了GPCR成員的一半，是其中最龐大的蛋白家族。
嗅覺受體結(jié)構(gòu)解析的困境
自1991年首次發(fā)現(xiàn)嗅覺受體以來，結(jié)構(gòu)生物學(xué)家一直致力于解析嗅覺受體的結(jié)構(gòu)，以闡明其識別氣味分子的機(jī)制。然而，近30年以來，嗅覺受體結(jié)構(gòu)的解析工作進(jìn)展并不順利，面臨諸多挑戰(zhàn)。
首先，大部分人類嗅覺受體主要在鼻腔神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，且表達(dá)水平較低。因此，直接在人源的組織樣本中很難獲得足夠量的蛋白（通常是毫克量級）用于結(jié)構(gòu)解析工作。而異源表達(dá)（在動物細(xì)胞或細(xì)菌中表達(dá)）的效果也不理想， 不僅表達(dá)水平非常低，還會由于錯誤折疊導(dǎo)致不具備生物活性。
第二，為了解析GPCR的蛋白結(jié)構(gòu)，我們需要結(jié)合一些特定的高親和性的配體分子，也就是合適的氣味分子。然而，由于氣味分子巨大的化學(xué)多樣性，以及嗅覺受體的成員眾多，目前尚缺乏一種高效的方法來確定一個給定的嗅覺受體與哪些氣味分子相互作用。
現(xiàn)在學(xué)術(shù)界逐漸認(rèn)識到，每個嗅覺受體可以與所有潛在氣味分子的一個子集相互作用，一種氣味分子可以激活多個嗅覺受體，不同受體對不同氣味分子具有不同的親和力。這種相互作用的復(fù)雜性導(dǎo)致大量的嗅覺受體并未找到合適的氣味分子配體，這些受體被成為“孤兒受體”（ orphan receptors ）[8]。目前很多“脫孤”的研究工作正在進(jìn)行，開發(fā)有效的篩選方法，為孤兒受體尋找合適的配體。此外，由于大多數(shù)揮發(fā)性氣味分子是疏水性分子，溶解度很低，這大大增加了氣味分子配體的制備難度。
第三，作為細(xì)胞膜上進(jìn)行信號感受和轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要分子，GPCR是高度動態(tài)的蛋白分子，它在非激活、半激活、激活以及和不同調(diào)控分子耦聯(lián)等各種構(gòu)象中不斷變化。因此，和其他大多數(shù)GPCR類似，嗅覺受體純化的一個難點在于穩(wěn)定受體蛋白處于特定的構(gòu)象，而這對于蛋白晶體的形成非常重要。
近年來，多個研究組相繼開發(fā)了很多的方法去穩(wěn)定GPCR的不同構(gòu)象，包括但不限于通過穩(wěn)定性突變法獲得穩(wěn)定性高的受體突變體用于蛋白結(jié)晶；通過結(jié)合“迷你 G 蛋白（miniGs）”來穩(wěn)定與G蛋白耦聯(lián)的GPCR完全活性狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)；結(jié)合高親和性小分子配體（包括激動劑、拮抗劑、反向激動劑等）；開發(fā)新型納米抗體（Nanobody）來穩(wěn)定GPCR不同復(fù)合物構(gòu)象等。對于一個特定的GPCR而言，需要嘗試很多不同的方法去穩(wěn)定特定的構(gòu)象，這是一個非常耗時費力的過程。
曙光初現(xiàn)：從昆蟲到人
如今，結(jié)構(gòu)生物學(xué)已經(jīng)從晶體衍射跨入冷凍電鏡的時代。在一個完整的單顆粒冷凍電鏡技術(shù)中，純化過的蛋白被瞬間凍結(jié)在一層薄薄的非結(jié)晶玻璃體冰中，再經(jīng)由透射電鏡成像，記錄下幾十萬到幾百萬個蛋白顆粒數(shù)據(jù)——用于三維重構(gòu)和精確建模（圖4）。與傳統(tǒng)的晶體學(xué)手段相比，單顆粒冷凍電鏡技術(shù)（Cryo-EM）在解析生物大分子高分辨率結(jié)構(gòu)方面具有明顯優(yōu)勢，例如無須獲得晶體、所需樣品量小和樣品制備方式多樣等，且已被廣泛應(yīng)用于解析GPCR與下游蛋白的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這為嗅覺受體結(jié)構(gòu)的解析帶來了曙光。
圖4. 單顆粒冷凍電鏡（Single Particle Cryo-EM）基本工作流程：將純化的蛋白樣品置于網(wǎng)格，然后用液體乙烷玻璃化， 嵌入薄冰中的蛋白顆粒將具有各種隨機(jī)方向，通過透射電子顯微鏡（TEM）成像，然后通過一系列圖像處理進(jìn)行三維重構(gòu)，最終得到高分辨率的蛋白冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。| 圖源：pdf.medrang.co.kr
2018年，美國洛克菲勒大學(xué)Ruta實驗室的研究人員以近3.5 ? 的分辨率解析了一種寄生黃蜂的氣味輔助受體Orco 的單顆粒冷凍電鏡結(jié)構(gòu)[9]。與哺乳動物不同，昆蟲氣味受體不是GPCR，而是門控離子通道，是由氣味受體OR和高度保守的輔助受體 Orco 組成的異多聚體離子通道。這個離子通道如同一個帶電粒子流過的孔，只有當(dāng)受體遇到它的目標(biāo)氣味分子時才會打開，從而激活嗅覺感覺細(xì)胞。長期以來，科學(xué)界對于Orco 是否可以作為獨立的嗅覺受體發(fā)揮功能存在爭議，并沒有形成統(tǒng)一的昆蟲氣味感受和信號轉(zhuǎn)導(dǎo)模型。這項工作首次展示了昆蟲氣味輔助受體Orco同源四聚體的精細(xì)結(jié)構(gòu)，為確定 “昆蟲嗅覺輔助受體Orco可以形成一類新型異聚配體門控離子通道”提供了結(jié)論性的證據(jù)，得到結(jié)構(gòu)解析并確認(rèn)了其功能，為理解昆蟲周圍嗅覺機(jī)制提供了重要的新見解。
2021年，同樣來自Ruta實驗室的另一項研究工作解析了一種石蛃（Machilis hrabei）的嗅覺受體OR5的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)[10]（圖5）。通過比較OR5結(jié)合三種不同氣味分子的結(jié)構(gòu)，研究者發(fā)現(xiàn)氣味分子結(jié)合主要依賴于疏水相互作用，缺乏其他經(jīng)常介導(dǎo)配體識別的分子間作用力（如氫鍵）所固有的嚴(yán)格的幾何約束。
疏水相互作用是一種穩(wěn)定蛋白質(zhì)三維結(jié)構(gòu)的作用力，通常發(fā)生在兩個或多個非極性氨基酸殘基中。當(dāng)它們處于極性環(huán)境（最常見的是水）中時，對水的“厭惡”導(dǎo)致它們以某種方式相互靠近，以便盡可能少地與極性環(huán)境相互作用。這種非特異的弱相互作用為解釋“一種嗅覺受體為何可以識別不同的氣味物質(zhì)”提供了一種新的機(jī)制，有別于其他許多受體配體相互作用的經(jīng)典“鎖與鑰匙”模型。但OR5受體的非特異性并不意味著它沒有偏好性，盡管它可以結(jié)合許多不同的氣味分子，但也對很多其他的氣味分子并不敏感。此外，如果對一些結(jié)合口袋中的氨基酸進(jìn)行簡單突變，即重新改變受體，受體則可以結(jié)合原本不喜歡的分子。這個發(fā)現(xiàn)也有助于解釋昆蟲為何能夠在進(jìn)化過程中通過突變進(jìn)化出數(shù)百萬種氣味受體，以適應(yīng)它們遇到的各種生活環(huán)境，形成獨有的生活方式。
圖5. 石蛃（Machilis hrabei）的嗅覺受體OR5的冷凍電鏡結(jié)構(gòu)。當(dāng)氣味分子與嗅覺受體結(jié)合時，嗅覺受體的通道孔(藍(lán)色)會擴(kuò)張(粉紅色)。| 圖源：rockefeller.edu
以上這些關(guān)于昆蟲嗅覺受體的結(jié)構(gòu)生物學(xué)研究為我們理解氣味識別機(jī)制帶來了很多新的認(rèn)識，但人和昆蟲畢竟是不同的，我們迫切需要人源嗅覺受體的高分辨率結(jié)構(gòu)以揭開人體嗅覺感受的“面紗”。
直至2023年3月，Nature雜志發(fā)表的一篇文章首次為我們揭示人體嗅覺受體結(jié)構(gòu)的奧秘[11]。
在這項工作中，研究者選擇了被稱為OR5E2的嗅覺受體。他們之所以選擇這種受體，是因為它不僅在嗅覺神經(jīng)細(xì)胞中表達(dá)，也在其他非嗅覺器官如前列腺中表達(dá)，這表明其更易于在異源系統(tǒng)中表達(dá)。也就是說，更易獲得足夠的蛋白。
這種受體的匹配分子也很容易獲得。前期研究已經(jīng)表明這個受體可以結(jié)合并響應(yīng)水溶性的短鏈脂肪酸（short chain fatty acids, SCFAs）氣味分子——丙酸。短鏈脂肪酸是腸道菌群產(chǎn)生的一類信號分子，容易揮發(fā)，有特殊的刺激性氣味，并在許多疾病的發(fā)生、發(fā)展中起重要作用。
此外，OR5E2在進(jìn)化過程中較為保守，可能是因為它們識別了對許多物種的動物生存至關(guān)重要的氣味，研究者推斷這種嗅覺受體可能在進(jìn)化上更多地受到穩(wěn)定性的約束。
簡而言之，通過這些策略，研究者巧妙地規(guī)避了大多數(shù)嗅覺受體低表達(dá)水平，大多數(shù)揮發(fā)性氣味劑的低溶解度和純化嗅覺受體高度不穩(wěn)定性的挑戰(zhàn)。通過融合表達(dá)迷你G蛋白，以及結(jié)合Gβ1γ2 蛋白和納米抗體Nb35等策略，研究者穩(wěn)定了OR5E2和丙酸結(jié)合的一種激活狀態(tài)，并利用冷凍電鏡解析了其三維高分辨率結(jié)構(gòu)（圖6）。
圖6. 人類氣味受體 OR51E2（綠色）的 3D 結(jié)構(gòu)。紫色、紅色和藍(lán)色螺旋和纏結(jié)是與受體耦聯(lián)的 G 蛋白亞基，橙色是用來穩(wěn)定結(jié)構(gòu)的納米抗體。|圖源：Kristina Armitage/Quanta Magazine; Sources: NIH/NIDCD; ArtBalitskiy/iStock; Alhontess/iStock
在這個結(jié)構(gòu)中，OR51E2 受體將氣味分子丙酸鎖在一個很小的閉合結(jié)合口袋中。在這個小口袋中，丙酸通過兩種類型的相互作用與 OR51E2 結(jié)合：極性相互作用（氫鍵和離子鍵），以及非特異性的疏水相互作用。因此，OR51E2 結(jié)合氣味分子的方式不同于昆蟲氣味門控離子通道，似乎選擇性更強(qiáng)。
許多嗅覺受體能夠?qū)Ω鞣N化學(xué)性質(zhì)不同的氣味劑做出反應(yīng)，而OR51E2似乎只與短鏈的脂肪酸結(jié)合。那么是什么因素決定了這種選擇性呢？對此結(jié)構(gòu)的進(jìn)一步分析表明， OR51E2 對短鏈脂肪酸的選擇性源于封閉結(jié)合口袋的體積（31 ? ），它可以容納短鏈脂肪酸，例如乙酸和丙酸，但是會阻止更長的脂肪酸鏈結(jié)合。因此，研究人員認(rèn)為結(jié)合口袋的體積是氣味分子的重要選擇性因素。
作為第一個發(fā)表的人源嗅覺受體和氣味分子配體結(jié)合的激活態(tài)結(jié)構(gòu)，這是一個令人欣喜的研究成果，它讓我們第一次直觀地看到氣味分子是如何與嗅覺受體結(jié)合的，盡管它在諸多方面并不完美，比如受體和G蛋白的耦聯(lián)。
配體與GPCR的結(jié)合通常會引起構(gòu)象變化，從而使 G 蛋白耦聯(lián)，進(jìn)一步將信號傳遞給G蛋白。在生理條件下，哺乳動物嗅覺受體可以與兩個高度同源的G蛋白Gαolf和Gαs結(jié)合。而在這個結(jié)構(gòu)中，研究者并沒有耦聯(lián)Gαolf或Gαs，而是采用融合表達(dá)miniGαs，以及結(jié)合Gβ1γ2 和納米抗體Nb35穩(wěn)定了受體和G蛋白異三聚體的結(jié)構(gòu)。盡管發(fā)現(xiàn)了一些嗅覺受體和G蛋白的相互作用，但這并不足以解釋和體內(nèi)真正的G蛋白Gαolf和Gαs的相互作用機(jī)制。
2023年5月24日，山東大學(xué)基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院孫金鵬實驗室在Nature雜志在線發(fā)表了一項工作，系統(tǒng)解析了小鼠痕量胺嗅覺受體TAAR9（mTAAR9）識別4種內(nèi)源性胺類配體（苯乙胺，二甲基環(huán)己胺，尸胺，亞精胺）并與下游Gαs及Gαolf蛋白耦聯(lián)的結(jié)構(gòu)[12]。
痕量胺相關(guān)受體（trace amine-associated receptor， TAAR）是脊椎動物中進(jìn)化保守的一類G蛋白偶聯(lián)受體，可以感受納摩爾濃度的痕量胺（trace amine）。痕量胺是由氨基酸脫羧形成的，對于在動物來說，它可作為感受一系列刺激的氣味分子，如判斷捕食者或獵物的存在、交配伴侶的接近和食物的變質(zhì)，并根據(jù)氣味引起種內(nèi)或種間吸引或厭惡的反應(yīng)。近年來，越來越多的研究表明人體內(nèi)痕量胺與多種精神紊亂相關(guān)，TAAR也因此成為精神分裂癥、抑郁癥和藥物成癮等精神疾病潛在的治療新靶點。
圖7. 不同配體結(jié)合的小鼠嗅覺受體mTAAR9與Gas及Gaolf蛋白三聚體復(fù)合物的結(jié)構(gòu)。| 圖源：Nature
在這項研究中，研究人員發(fā)現(xiàn)嗅覺受體TAAR在N端和第二個胞外段之間形成了一對二硫鍵，這在其他已知結(jié)構(gòu)的GPCR受體中從未發(fā)現(xiàn)過，而且這對二硫鍵對于mTAAR9識別配體及穩(wěn)定受體激活態(tài)的胞外構(gòu)象至關(guān)重要。
單個TAAR嗅覺受體可以識別多種胺類氣味分子，而同一種胺類氣味分子也可以被多個嗅覺受體識別，這種相互作用的復(fù)雜特性是嗅覺感受胺類分子的重要基礎(chǔ)。這項研究發(fā)現(xiàn)了mTAAR9識別胺類氣味分子的通用結(jié)構(gòu)基序以及識別不同胺氣味分子的組合結(jié)構(gòu)基序，為胺類氣味分子識別提供了新的見解。
值得注意的是，研究者還解析了mTAAR9受體與兩種下游G蛋白Gαs和Gαolf耦聯(lián)的分子結(jié)構(gòu)。作為第一個實驗確定的嗅覺受體和Gαolf的復(fù)合物結(jié)構(gòu)，這為下游G蛋白耦聯(lián)后哺乳動物嗅覺受體完全激活提供了重要的認(rèn)識。
未來的挑戰(zhàn)
在冷凍電鏡的加持下，嗅覺受體結(jié)構(gòu)解析工作已經(jīng)初見端倪，更大的挑戰(zhàn)也隨之而來。
以上結(jié)構(gòu)揭示的只是一種激活態(tài)構(gòu)象，但在生理狀態(tài)下，嗅覺受體是高度動態(tài)的。隨著人工智能在蛋白結(jié)構(gòu)預(yù)測領(lǐng)域的高度發(fā)展，研究者也試圖通過計算機(jī)模擬展示受體的動態(tài)變化以完善理論模型，但這并不能完全等同于真實生理狀態(tài)下的結(jié)構(gòu)變化。我們需要解析更多嗅覺受體不同時間動態(tài)下的結(jié)構(gòu)，以及開發(fā)高分辨率的受體蛋白動態(tài)監(jiān)測方法，來幫助我們打開完整的嗅覺感受的生物“黑匣子”。
近年來，隨著測序技術(shù)的不斷發(fā)展，在更多的非嗅覺組織中也發(fā)現(xiàn)了嗅覺受體的表達(dá)，包括心臟、呼吸道、腎臟、肝臟、肺、皮膚、大腦等部位。這些嗅覺受體在非嗅覺組織中的表達(dá)既有普遍性，又有特異性。有研究表明鼻腔外表達(dá)的嗅覺受體在特定的組織中具有特定的生物學(xué)功能[13]。一些研究發(fā)現(xiàn)，嗅覺受體的功能異常與神經(jīng)系統(tǒng)疾病和腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有關(guān)。解析這些受體在非嗅覺組織中的生理結(jié)構(gòu)，為嗅覺受體結(jié)構(gòu)研究提供了新的方向和挑戰(zhàn)，這些嗅覺受體將來也有望成為重要的藥物靶標(biāo)。
回到本文最開始的那個問題：我們的嗅覺系統(tǒng)為什么能感受并辨別如此復(fù)雜多樣的氣味？在科學(xué)上，目前我們還是不能完整回答這個問題，并且當(dāng)我們對嗅覺受體結(jié)構(gòu)的研究更多、理解更深的時候，這個問題似乎變得更為復(fù)雜了。嗅覺受體如何選擇性地對空氣中的氣味分子做出反應(yīng)，只是更大的氣味難題的一部分，研究人員仍然面臨更為復(fù)雜的挑戰(zhàn)：了解大腦如何將受體傳導(dǎo)的電化學(xué)信號轉(zhuǎn)化為氣味的感知。
理解嗅覺感知的奧秘，我們還有很長的路要走。
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[13] https://journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0055368
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