一直以來，對人類巨噬細胞起源和發(fā)育的研究困難重重，因為在發(fā)育早期巨噬細胞不但極其稀少，更無法示蹤標記。暨南大學基礎醫(yī)學院蘭雨研究員課題組近日在《自然》雜志發(fā)表論文稱，他們與其他科學家合作，利用單細胞組學技術這把“金鑰匙”，在人類巨噬細胞發(fā)育領域取得重要進展。
搭建起單細胞組學技術平臺
單細胞組學技術為什么被稱為“金鑰匙”呢?“這種技術能看到整個細胞的全貌、整個的轉(zhuǎn)錄組、整個的蛋白表達水平。如果說平時的研究有點像盲人摸象，那么單細胞組學能夠更完整看到事物的全貌。”蘭雨說。
目前，單細胞組學是一個熱門研究領域。因為在生物體的發(fā)育過程研究方面，常規(guī)的組學技術面臨不小挑戰(zhàn)。如一個胚胎可能只含有十幾個干細胞，依賴于比較大細胞通量的組學技術很難捕捉到。“單細胞組學研究比常規(guī)的細胞群體研究可以揭示更多細胞類型和亞群的多樣性，其能看到每個細胞所表達的基因全貌，信息量非常巨大，這是單細胞組學技術的強大之處。”蘭雨指出，近年來單細胞測序技術不斷發(fā)展，單細胞組學開展研究的能力因此逐漸提高。
自2009年單細胞轉(zhuǎn)錄組研究的大門正式打開之后，蘭雨認識到單細胞組學技術能夠幫助認識細胞的發(fā)育過程。從2016年起，她開始和北京大學湯富酬教授等開展合作，并逐步搭建起單細胞組學技術平臺。
他們的平臺包括單細胞轉(zhuǎn)錄本的建庫和測序系統(tǒng)以及生物信息學分析系統(tǒng)兩大重要系統(tǒng)。利用這把“金鑰匙”，課題組在人類造血干細胞和T淋巴細胞發(fā)育、小鼠造血干細胞發(fā)育的血管起源等方面取得一系列重要進展。
解析巨噬細胞蛻變轉(zhuǎn)化過程
蘭雨向記者介紹，雖然造血干細胞可以分化成所有類型的血液細胞，但有些血液細胞的發(fā)育并不完全依賴于從造血干細胞分化而來，巨噬細胞就是其中一種。人體胚胎發(fā)育中，先產(chǎn)生一些造血干細胞非依賴的造血譜系，隨后才發(fā)育出造血干細胞。越是發(fā)育早期，細胞數(shù)量越稀缺，且細胞發(fā)育迅速，轉(zhuǎn)瞬即逝，難于捕獲，這也是巨噬細胞發(fā)育研究的難點。
此次研究中，蘭雨課題組通過高精度的單細胞轉(zhuǎn)錄組測序技術，繪制了人胚(孕8周內(nèi))造血細胞發(fā)育圖譜;從轉(zhuǎn)錄組、免疫表型和功能3個層面定義了人胚第一個具有多系分化潛能的造血祖細胞群體，即非造血干細胞來源的早期髓系祖細胞YSMP;精準解析了巨噬細胞尤其是小膠質(zhì)細胞的起源和特化過程，包括明確了人胚期巨噬細胞的多重起源，以及組織駐留型巨噬細胞特化過程中的關鍵分子特征。
這些重要的科學發(fā)現(xiàn)，不但解決了組織駐留型巨噬細胞“從哪里來到哪里去”的核心問題，更從單細胞層面解析了其逐漸蛻變轉(zhuǎn)化的分子過程。研究人員繪制的人胚造血細胞發(fā)育圖譜包含了造血干細胞發(fā)生之前的事件，其把對造血發(fā)育的解析時間點推前到造血干細胞發(fā)生之前。尤為關鍵的是，這是該領域第一個對人類巨噬細胞的研究。
為相關疾病診治提供重要參考
業(yè)內(nèi)人士指出，該研究成果在為生命科學研究提供寶貴數(shù)據(jù)的同時，或能為巨噬細胞相關疾病的診斷和治療帶來突破性進展。
研究發(fā)現(xiàn)，如動脈粥樣硬化、主動脈瘤等疾病，因巨噬細胞的過度活化，可能加重了疾病的進展。而阿爾茨海默癥等疾病也都涉及巨噬細胞功能異常等原因。“巨噬細胞被認為是一種免疫細胞，它的功能在于負責抵抗外來入侵的細菌病原體。但事實上巨噬細胞的功能遠超免疫范疇，例如其在神經(jīng)、血液系統(tǒng)發(fā)育過程中都發(fā)揮著重要作用。”蘭雨指出。
蘭雨表示，人胚造血細胞發(fā)育圖譜為認識很多疾病提供了一個全維度的生理參考，有助于看到哪些潛在分子在某類疾病中被異常抑制或激活，從而為下一步的干預治療提供指導。
蘭雨告訴記者，單細胞組學技術幾乎在所有生命科學領域都有應用。團隊將繼續(xù)開發(fā)新的組學技術，未來希望在人類細胞發(fā)育領域開展更加深入的研究。
