記者從中國科學技術大學獲悉，該校微尺度物質(zhì)科學國家研究中心和生命科學學院陳宇星教授、周叢照教授和孫林峰教授課題組合作，闡明了金黃色葡萄球菌胞壁酸翻轉(zhuǎn)酶轉(zhuǎn)運胞壁酸的機制和翻轉(zhuǎn)酶特異性抑制劑的抑制機制。該研究成果日前在線發(fā)表在微生物領域?qū)I(yè)雜志《分子生物技術》上。
耐甲氧西林金黃色葡萄球菌(MRSA)是主要的臨床致病菌之一，其引發(fā)的感染難以治愈甚至可能致死。由于近年來抗生素濫用，出現(xiàn)了對所有的β-內(nèi)酰胺類藥物都具有抗性的MRSA菌株。研究表明金黃色葡萄球菌細胞壁主要成分胞壁酸是引起耐藥性的關鍵因素之一。在革蘭氏陽性菌中，胞壁酸是一類共價連接在肽聚糖上的陰離子多聚物。胞壁酸在細菌分裂、生物膜形成、宿主定殖以及細菌感染等過程中起著重要作用。因此，胞壁酸合成路徑中的關鍵酶是新型抗菌藥物的重要靶點。作為最具潛力的抗生素靶標之一， 翻轉(zhuǎn)酶及其抑制劑得到廣泛研究。先導化合物小分子特異性抑制劑，是近期被鑒定出來特異性抑制效率較高的抑制劑，但是其抑制的分子機制并不清楚。
科研人員用冷凍電鏡方法，解析了金黃色葡萄球菌胞壁酸翻轉(zhuǎn)酶的同源蛋白，基于結(jié)構(gòu)，研究人員計算出了底物轉(zhuǎn)運通道，通過對組成通道的氨基酸殘基性質(zhì)分析并結(jié)合生理實驗，闡明了底物特異性識別機制。通過結(jié)構(gòu)比對研究提出翻轉(zhuǎn)酶及其同源蛋白利用“曲柄連桿”原理來實現(xiàn)底物轉(zhuǎn)運的分子機制。具有類似結(jié)構(gòu)特點的ABC轉(zhuǎn)運蛋白都可以利用這一機制通過相對微小的總體構(gòu)象變化轉(zhuǎn)運較大的底物。
該研究進一步通過生化實驗和計算機模擬確定了特異性抑制劑結(jié)合翻轉(zhuǎn)酶的精確位點，并闡明了其抑制翻轉(zhuǎn)酶轉(zhuǎn)運胞壁酸的分子機制。研究結(jié)果將為設計和優(yōu)化針對MRSA的新型抗生素提供結(jié)構(gòu)基礎和理論指導。(吳長鋒)
